行业前沿

每日速递：LAG-3，下一个突破口？——复发胶质母细胞瘤免疫治疗的新探索 主题： 抗LAG-3联合或不联合抗PD-1治疗复发性胶质母细胞瘤（一项Ⅰ期临床试验） 核心临床价值速递 1、复发 GBM 单药 PD-1 疗效受限潜在原因：GBM 微环境 T 细胞高度耗竭、LAG-3 广泛高表达，LAG-3 抑制效应 T 细胞、招募抑制性 Treg，是 PD-1 单抗原发 /

每日速递：TIGIT/CD155与PD-1/PD-L1的空间共定位评分可作为胰腺腺鳞癌预后评估及辅助化疗获益的强效预测标志物。 主题：基于空间免疫微环境解析：胰腺腺鳞癌预后分层与化疗获益人群的精准筛选 核心临床价值速递 1. 精准预后分层：​ 通过量化PD-1/PD-L1与TIGIT/CD155通路的空间共定位评分，可独立评估患者的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）风险，解决传统单一标志物无法评估细胞互作的短板。 2. 预测化疗获益：​ 该空间评分能精准区分辅助化疗的获益人群，避免无效治疗，为个体化辅助化疗方案的制定提供客观依据。 3. 揭示耐药机制：​ 双通路高共定位样本被证实存在抗原呈递缺陷及T细胞全面抑制的“免疫冷微环境”，从空间功能层面解释了不良预后和化疗耐药的根本原因。 4. 指导免疫治疗：​ 为PD-1/TIGIT双重阻断的联合免疫疗法提供了关键的分子筛选依据，推动胰腺癌治疗迈向“空间功能定量”新时代。 检测方案与临床落地应用 1. 一站式NGP检测方案：​ 阔然生物提供包含PD-L1、CD68、TIGIT、CD155等关键指标的胰腺癌肿瘤微环境全面解析 panel，直接服务于临床科研与转化。

每日速递：感觉神经元驱动的肿瘤免疫排斥机制——CGRP–CAFs–胶原屏障轴与TNBC免疫治疗新靶点 标题：感觉神经元驱动的肿瘤免疫排斥机制——CGRP–CAFs–胶原屏障轴与TNBC免疫治疗新靶点 核心临床价值速递： 神经周浸润（PNI）是三阴性乳腺癌独立不良预后因素，感觉神经元占比约70%：临床队列显示，PNI阳性TNBC患者预后显著更差，且PNI阳性肿瘤中感觉神经元约占神经总数的70%，伴随免疫浸润减少、基质活化增强，提示感觉神经元主动参与构建免疫抑制微环境。 肿瘤细胞分泌NGF→感觉神经元释放CGRP→CAFs活化→Ⅰ型胶原致密沉积，形成物理免疫屏障：TNBC细胞分泌NGF，诱导感觉神经元轴突发芽并释放CGRP；CGRP结合CAFs表面RAMP1受体，经cAMP/PKA/CREB1通路上调Fn1、Col1a1等基质基因，驱动myCAFs活化与Ⅰ型胶原致密沉积，形成物理屏障，机械性排斥CD4⁺/CD8⁺ T细胞浸润。 消融感觉神经元或阻断CGRP信号均可逆转免疫排斥，瑞美吉泮与抗PD-1协同增效：Vglut2-Cre小鼠及RTX化学消融感觉神经元后，肿瘤生长减缓、胶原减少、T细胞浸润恢复；敲低CAFs的RAMP1或CREB1亦抑制胶原分泌。CGRP拮抗剂瑞美吉泮单药可重塑TME（降低胶原密度、增加T细胞浸润），与抗PD-1联用显著协同抑瘤。临床数据显示，肿瘤组织CGRP高表达预示ICB响应差、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）少。 检测方案与临床落地应用： 技术支撑：阔然生物一站式NGP检测方案，利用多重荧光免疫组化（mIHC）及空间转录组学技术，对三阴性乳腺癌肿瘤微环境进行高分辨率空间解析。通过纳入CGRP（感觉神经元标志性神经肽）、NGF（促神经发芽因子）、SMA（肌成纤维细胞/CAFs标志）、TH（酪氨酸羟化酶，用于区分感觉与交感神经元）​ 等核心指标，可系统评估： 感觉神经元的密度、空间分布及与CAFs、胶原区域的共定位关系； CGRP–RAMP1信号轴的激活强度（CGRP⁺神经末梢与RAMP1⁺ CAFs的空间距离及下游pCREB1表达）； 胶原致密区域（Ⅰ型胶原高密度区）与T细胞（CD4⁺/CD8⁺）空间排斥关系的量化。 核心应用： 免疫治疗响应预测：在TNBC术前活检或手术标本中，检测CGRP表达水平及感觉神经元密度，联合TIL评分，识别ICB原发性耐药患者（CGRP高表达、TIL低浸润）。 治疗决策指导： 对CGRP高表达/感觉神经元富集的患者，推荐在抗PD-1基础上联合CGRP拮抗剂（如瑞美吉泮）或靶向NGF–TrkA通路的药物，以解除感觉神经元驱动的免疫排斥。 对myCAFs活化明显、胶原致密沉积的患者，评估抗纤维化药物（如洛沙坦、吡非尼酮）或靶向RAMP1/cAMP/PKA通路的潜力。 预后分层：将PNI状态及感觉神经元比例纳入TNBC常规病理评估体系，作为独立于TNM分期的不良预后指标。

每日速递：记忆B细胞与成熟三级淋巴结构——膀胱癌BCG疗效的“预测双标”  标题：​ 治疗前肿瘤内记忆B细胞丰度+成熟次级滤泡样TLS，可精准预测中高危NMIBC患者BCG应答  核心临床价值：  解决BCG疗效预测的临床痛点：中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）接受BCG灌注后，约30%-50%患者最终复发或进展，目前缺乏可靠的预测标志物。本研究通过多中心验证，明确了记忆B细胞（MBC）丰度和三级淋巴结构（TLS）成熟度的双重预测价值。  首次提出“成熟次级滤泡样TLS（S-TLSs）”作为疗效标志物：不仅看TLS有无，更要看其是否发育到具有生发中心的次级滤泡阶段（含BCL6⁺生发中心B细胞、CD21⁺滤泡树突细胞网络）。只有S-TLSs内的记忆B细胞才与最佳治疗应答和最长无复发生存期（RFS）显著相关。  揭示BCG治疗后的免疫重塑规律：无应答者复发肿瘤中记忆B细胞显著下降，而初级滤泡样TLS（未成熟）反而增多，提示BCG失败可能与TLS无法正常成熟、记忆B细胞耗竭有关。  临床应用前景：  治疗前风险分层：经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）标本中，通过mIHC检测CD20⁺记忆B细胞密度（或CD27⁺标记）及TLS成熟度（BCL6⁺生发中心+CD21⁺FDC网），可将患者分为：  高应答组：MBC高+S-TLSs阳性 → 强烈推荐BCG治疗，预期RFS显著延长。  低应答组：MBC低+仅有初级TLS或无TLS → 建议直接行根治性膀胱切除术或参与新型药物临床试验（如PD-1抑制剂、ADC药物）。  动态监测治疗反应：BCG疗程结束后，若复查膀胱镜活检显示记忆B细胞持续低水平、TLS未成熟，提示耐药，应尽早更换治疗方案。  指导联合免疫治疗：对于MBC低、TLS不成熟的患者，可尝试在BCG基础上联用CD40激动剂（促进TLS成熟）或CXCL13重组蛋白（招募B细胞进入TLS），将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。  产品应用方案：  阔然生物一站式NGP检测方案，可在一张切片上同时检测CD3（T细胞）、CD20（B细胞）、CD21（滤泡树突细胞）、BCL6（生发中心B细胞）​ 等指标，实现： 

每日速递：锁定CRC免疫“引擎”——CXCL13⁺IL21⁺CD4⁺T细胞亚群重塑抗肿瘤微环境 标题：CXCL13⁺IL21⁺CD4⁺T：结直肠癌免疫治疗响应与预后分层的新“金标准” 核心临床价值速递： 溯源关键效应因子：研究首次在结直肠癌（CRC）中精准锁定CXCL13相关CD4⁺T细胞是IL21的主要产生源头，而非既往认为的其他免疫细胞或肿瘤细胞本身。IL21信号特异性富集于肿瘤间质/上皮旁区域，明确了其在肿瘤免疫微环境中的“主战场”。 确立新型“免疫活化”标签：mIHC空间定位证实，CXCL13⁺IL21⁺CD4⁺T三重阳性细胞在肿瘤组织中显著富集，且与IL21表达呈强正相关（R=0.59）。该亚群的丰度直接反映了肿瘤内免疫活化的程度，是区分“热肿瘤”与“冷肿瘤”的精准空间指标。 独立预后价值凸显：临床数据分析显示，CXCL13⁺CD4⁺T细胞不仅是总生存期（OS）改善的预测因子（HR=0.48趋势），更是经多因素校正后仍具独立预后价值的生物标志物。这为临床预后分层提供了超越TNM分期的免疫维度依据。 检测方案与临床落地应用： 技术支撑：阔然生物一站式NGP检测方案，基于高参数多重荧光免疫组化（mIHC）技术，对CRC微环境进行单细胞分辨率的空间解析。方案核心纳入CD4（辅助T细胞）、IL21（关键细胞因子）、CXCL13（滤泡辅助T细胞趋化因子）、PanCK（上皮细胞）、DAPI（核衬染）等指标，精准识别并定量CXCL13⁺IL21⁺CD4⁺T这一关键亚群的空间分布。 核心应用： 疗效预判（Biomarker）：在治疗前活检标本中定量CXCL13⁺IL21⁺CD4⁺T细胞密度。高丰度提示肿瘤处于免疫活化状态，患者更可能从PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂（ICI）单药或联合治疗中获益；低丰度则提示可能存在免疫耐药，需考虑联合促炎策略。 预后风险评估：将CXCL13⁺CD4⁺T细胞计数纳入术后病理报告，辅助识别高危复发患者。对于该亚群低表达的人群，即使常规病理分期较早，也可能需要更积极的辅助治疗或密切随访。 靶向治疗导航：CXCL13-IL21轴的发现为克服免疫耐药提供了新靶点。检测结果可用于筛选适合参与IL21激动剂或CXCL13/CXCR5通路调节剂临床试验的优势人群，指导个体化联合用药方案的制定。 临床价值： 将CRC免疫治疗疗效预测从宏观的TMB/MSI状态，推进到特定功能性T细胞亚群的空间定量层面，极大提高了预测精度。 解决了传统转录组测序无法定位细胞来源的痛点，通过NGP直观展示关键细胞在肿瘤边界（间质/上皮旁）的浸润模式，为理解免疫逃逸机制提供了直观证据 行动建议（临床/科研）： 临床转化：建议在CRC患者接受免疫治疗前进行NGP基线检测，将CXCL13⁺IL21⁺CD4⁺T细胞密度作为ICI疗效预测的补充指标，并与PD-L1 CPS、MSI状态联合构建多维预测模型。 科研方向：开展前瞻性队列研究，验证该亚群在辅助化疗联合免疫、新辅助免疫治疗中的动态变化规律及其与pCR（病理完全缓解）率的关联。 药物开发：针对CXCL13-IL21轴，探索通过mRNA疫苗或细胞因子疗法特异性扩增该T细胞亚群，以逆转免疫排斥型CRC的冷肿瘤状态。

每日速递：NSCLC脑转移的免疫排斥与双免疫逆转机制——CTL/TLS缺陷与mIHC指导的双免疫治疗价值  标题： 联合抗PD-1/CTLA-4治疗通过增强CD8⁺T细胞应答及促进三级淋巴结构形成克服NSCLC脑转移免疫排斥    核心临床价值速递  1、肺癌脑转移灶呈现免疫排斥表型，CTL与TLS显著缺失：脑转移灶CTL及TLS显著少于原发灶，呈免疫排斥表型，为抗PD-1单药疗效不佳提供组织学证据。  2、高CTL浸润的脑转移患者术后生存显著获益：脑转移灶CTL高浸润组术后生存显著优于低浸润组，提示CTL是免疫治疗的核心靶细胞。  3、双免疫联合（抗PD-1+抗CTLA-4）在临床与动物模型中均克服免疫排斥：临床回顾性分析及同源小鼠模型研究表明双免疫联合较单药改善颅内控制、延长生存，疗效依赖CD8⁺T细胞。  4、联合治疗诱导TLS样结构形成并增强CTL效应功能：scRNA-seq、流式细胞术及多重免疫荧光证实，联合治疗后CD8⁺T细胞浸润比例增加、GzmB表达上调、干扰素应答通路激活；同时扩增滤泡辅助性T细胞（Tfh）样细胞，并在脑转移灶中诱导含B细胞（B220⁺）、T细胞（CD3⁺）及树突状细胞（CD11c⁺）的TLS样聚集体——提示双免疫阻断从“增加兵力”和“建立前线指挥部”双重维度重塑脑转移免疫微环境。    检测方案与临床落地应用  技术支撑： 1. 检测平台：阔然生物一站式NGP - mIHC检测服务平台。  2. 检测标志物：涵盖CCD8a（CTL）、FOXP3（Treg）、CD3/CD20（T/B细胞）、CD21（滤泡树突状细胞）、PNAd（高内皮微静脉）、BCL6（生发中心B细胞）及CCL21等蛋白多重免疫荧光及免疫组化染色。  3. 检测方法：多重荧光免疫组化（mIHC）技术直观保留肿瘤微环境中免疫细胞原位空间信息，解锁空间免疫的预后价值。